中藥復方制劑一般來源于中醫臨床實踐，具有傳統中醫藥理論的支持和指導，在總結個體用藥經驗的基礎上， 在臨床實踐當中逐步明確適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益，形成固定處方，研發制成適合群體用藥的中藥新藥。
為了促進中藥傳承精華、守正創新，加快構建“中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系”（以下簡稱“三結合”審評證據體系），引導中藥復方制劑基于中藥的研發規律和特點開展新藥研發，特制定本指導原則。
中醫藥理論是中藥復方制劑在臨床遣方用藥的重要依據，主要體現組方對擬定功能主治的中醫藥理論的合理性解釋，即“理法方藥” 的合理性，擬研發的中藥復方制劑應當有中醫藥理論的支持。
人用經驗包含了中藥處方/制劑在臨床用藥過程中積累 的對其適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益的認識和總結。獲取人用經驗的過程即為逐步探索明確中藥復方制劑有效性、安全性以及臨床獲益的過程，也是中藥復方制劑研發過程中的重要階段，其研究可貫穿研發全過程。
臨床試驗應當結合上述中醫藥理論依據和人用經驗的總結，對尚未明確的有效性、安全性問題開展研究，可根據需要采用不同的研發策略和靈活多樣的試驗設計。
中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合形成支持中藥復方制劑上市注冊申請的證據體系。中藥復方制劑新藥研發應當以患者為中心、以臨床價值為導向、體現中醫藥的作用特點、發揮中醫藥的臨床優勢，以病證結合、專病專藥或證候類中藥等多種方式開展，明確患者的臨床獲益。
中藥復方制劑來源不僅包括中醫臨床經驗方、醫療機構制劑、古代經典名方化裁，還包括基于現代研究的科研方等，其研發具有多路徑的特點。本指導原則側重闡述人用經驗的收集以及如何基于人用經驗產生支持監管決策的證據，適用 于基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發。隨著相關法規的更新和實踐經驗的積累，本指導原則也將隨之更新與完善。
人用經驗的信息是在具有中醫藥理論支持的固定的中藥處方或中藥復方制劑在臨床實踐過程中，處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等） 及其用量、臨床定位基本明確后，經較長時間和/或較大人群范圍臨 床使用而積累形成的，包括處方來源（和演變）、關鍵藥學資料、臨床使用情況、臨床實踐數據、以及與其相關的其他臨床研究數據等，用于支持中藥復方制劑新藥的研發決策或注冊申請。
除已獲批準的制劑（如醫療機構中藥制劑）外，其制備工藝應當為能夠反映中醫臨床實踐實際情況的傳統工藝。
人用經驗研究可貫穿中藥復方制劑新藥研發的全過程，尤其是基于古代經典名方、名老中醫經驗方、醫療機構制劑等具有人用經驗的中藥新藥，可通過預先的研究設計，將中醫臨床診療實踐過程中產生的信息進行合理利用，進一步說明其臨床應用人群、療效特點等，為研究者制定藥物研發策略提供支撐，為制定非臨床研究及臨床研究方案提供參考。
如人用經驗滿足數據治理與評估的相關要求，并具備對人用經驗數據的合理與充分的分析以及正確的結果解釋，可作為支持注冊申請的證據。基于人用經驗的中藥復方制劑的新藥研發，可通過人用經驗初步確定臨床獲益、適用人群、用藥劑量、療效特點等，通常不需要開展非臨床藥效學研究。如需開展臨床試驗，應當根據處方特點及人用經驗的支持情況合理設計后續臨床試驗，可采用隨機對照的臨床試驗設計，也可采用實用臨床試驗（PCT）等真實世界研究設計方法。
根據中藥復方制劑不同的申報類別和人用經驗情況，可選擇不同的中藥新藥研發路徑。在實際應用過程中，申請人可根據具體品種情況，與藥審中心進行溝通交流。
一、人用經驗信息
（一）處方來源與演變
中藥復方制劑的處方來源與演變包括處方的來源、所依據的中醫藥理論基礎，處方藥味藥量、劑型、功能主治范圍、適用人群、用法用量、療程、是否含有毒性藥味或含有中藥配伍禁忌等信息。如果處方是基于古代經典名方加減化裁的，還應當提供相應的變化及其依據。更具體的內容和要求參見《中藥新藥復方制劑中醫藥理論申報資料撰寫指導原則（試行）》。
（二）關鍵藥學資料
包括但不限于：處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）、劑型和制備工藝及其變更演變（如果有）情況，具體要求參見相關指導原則。
（三）臨床使用情況
中藥復方制劑從原始方劑到申報制劑的整個臨床使用及其演變（如果有）情況，包括臨床使用的醫療機構（名稱、等級、地域）、起始年月、科室、主要人群、人數劑次、不良反應情況等。如果存在臨床使用中斷情況，應當說明其原因。
（四）臨床實踐數據
臨床實踐的原始數據主要來源于醫院信息系統及病案庫等原始記錄數據，包括結構化和非結構化數據，數字化或非數字化的病歷記錄。臨床實踐的數據還可以來源于既往開展的臨床研究。
1.病歷記錄數據
病歷記錄數據是主要的臨床實踐數據來源。目前的病歷記錄絕大多數使用的是電子病歷，但也有可能是紙質病歷記錄形式。無論何種形式，都需要經過數據治理才能達到后續分析的要求，并符合注冊申報的遞交標準。
一般而言，門診和急診病歷記錄的信息量較少，院外數據缺失較多，特別是臨床結局變量，直接影響到個體病例縱向數據的完整性，此類數據用于臨床研究應當非常慎重。因此，應當通過信息化手段加強門診和急診病歷記錄的完整性，提升數據質量，從而支持中藥的臨床研發。
2.臨床研究數據
對于既往針對中藥復方制劑開展的臨床研究，無論是前瞻性或回顧性觀察性研究，還是隨機對照臨床試驗，其數據質量通常優于醫療實踐中的病歷記錄。針對同一中藥復方制劑開展的臨床研究可能有多項，而且研究類型也可能有多種，例如有回顧性研究也有前瞻性研究，有觀察性研究也有干預性研究等。如果這些研究沒有執行統一的數據標準，或所采用的標準不符合注冊研究的要求，需要先對來源于這些研究的數據進行統一和規范的治理，才可能適用于后續的以注冊上市為目的的數據分析。此外，這些研究數據應當可溯源到原始的病歷記錄，或可溯源到所開展項目獨立收集并錄入的源數據庫。
對來源于同一固定的中藥處方或中藥復方制劑開展的多項臨床研究的數據，如需合并分析（如meta分析），鼓勵該分析基于各項臨床研究的個體層面數據，而非從研究報告摘錄的匯總統計量。
遵循“三結合”審評證據體系，在有充分的中醫藥理論的前提下，人用經驗可用于支持中藥復方制劑新藥的研發決策或注冊申請。
根據研究數據獲取的時間，將研究分為基于既往人用經驗數據的臨床研究和前瞻性研究兩類。既往的人用經驗數據，可以是來自病歷記錄的原始數據，也可以是來自以前開展的臨床研究數據，這些研究可能是回顧性或前瞻性觀察性研究，或回顧前瞻性觀察性研究，還可能是隨機對照臨床試驗（RCT）或實用臨床試驗（PCT）。對于既往數據，無論是病歷記錄的原始數據，還是開展不同臨床研究所獲得的數據，都應當經過統一的數據治理使其滿足分析的要求。前瞻收集的數據均來自前瞻性研究，包括隨機對照臨床試驗、實用臨床試驗和前瞻性觀察性臨床研究。
既往獲得的數據和前瞻收集的數據以“現在”為分界點區分，根據申報的類別不同，“現在”可能是提出上市申請的時間，或臨床研究（包括臨床試驗和真實世界研究）許可的時間，或與監管機構溝通交流達成共識后的時間。
基于人用經驗獲得的證據支持新藥上市大致分為直接支持上市和為后續臨床研究奠定基礎兩種情況。
1.基于人用經驗獲得的證據支持注冊
對于既往獲得的人用經驗數據，通過良好的研究設計、規范的數據治理和充分合理的統計分析，如果在擬定的功能主治范圍及用法用量內，分析結果能夠提供充分的有效性和安全性證據，可與藥品監管機構溝通后，直接作為支持產品上市注冊的關鍵性證據，如圖1中3.2類其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑的研發路徑⑤。
2.基于人用經驗進一步開展臨床研究
如果上述基于人用經驗的研究結果對藥物的有效性和安全性支持證據尚不充分，不能完整準確地回答支持上市的科學問題，則需要進一步開展臨床研究，以獲取更充分的臨床證據支持新藥上市。如果將人用經驗用于支持后續的臨床研究設計，可以通過對人用經驗數據的分析，為研究設計確定一些關鍵要素提供依據，如適用人群和功能主治范圍、藥物的用法用量、主要終點、觀察期和隨訪節點、樣本量估計所需的具體參數或效應量參數等。不僅如此，如果人用經驗數據質量較好，并有一定的數量，其分析結果可與后續的臨床研究結果同時作為監管決策的證據。
后續開展的臨床研究采用的研究類型，應當根據項目的具體情況而定。如具有高質量人用經驗數據，且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢，則后續可以直接開展確證性隨機對照臨床試驗，或實用臨床試驗；否則，后續仍需先開展探索性臨床研究，這種探索性研究可以是干預性的，也可以是觀察性的，再在此基礎上評估是否進一步開展確證性臨床試驗。
需要指出，如果沒有前期基于人用經驗的研究基礎，中藥復方制劑的臨床研發仍然要遵循常規路徑。以下根據申報類別分別闡述不同的研發路徑。需要強調，圖1所示的研發路徑并不代表所有可能的研發路徑，申請人可以根據品種情況選擇適宜的路徑，也可以就研發策略與監管機構充分溝通交流。
（一）1.1類中藥復方制劑
路徑①~④主要針對1.1類中藥復方制劑。
路徑①：無任何人用經驗基礎，遵循常規臨床試驗路徑，即按照探索性試驗和確證性隨機對照試驗的順序開展臨床研究。
路徑②：基于既往人用經驗數據的臨床研究所獲得的證據較弱，但可以為后續臨床研究設計提供依據，后續臨床研究需先行探索性研究（可以是干預性的，也可以是觀察性的），再行確證性RCT。
路徑③：具有高質量人用經驗數據，且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢，后續可以直接開展確證性RCT。
路徑④：具有高質量人用經驗數據，且研究結果積極或顯示較明確的積極趨勢，后續可以直接開展確證性PCT。
（二）3.2類其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑
路徑⑤~⑦主要針對3.2類其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑。
路徑⑤：基于既往人用經驗數據的臨床研究所獲得的證據支持注冊。
路徑⑥：根據前瞻性研究所獲得的證據支持注冊。前瞻性研究可以是干預性的，也可以是觀察性的。
路徑⑦：基于既往人用經驗數據的臨床研究所獲得的證據尚不充分，需要通過前瞻性研究增加證據強度支持注冊。
六、人用經驗臨床實踐數據的治理與評估
基于人用經驗的中藥臨床研發，其臨床數據通常是既往獲得的，無論其源于病歷記錄，還是源于之前開展的相關臨床研究。由于這類數據往往存在不完整、數據的標準/模型和描述方法不統一等問題，難以直接成為滿足研究目的的分析數據，必須經過規范的治理過程，使其滿足產生臨床證據所需的要求，并符合數據的遞交標準。
（一）數據治理
既往臨床數據的治理主要包括但不限于：數據安全性（脫敏）處理、數據提取（含多個數據源）、數據清洗（邏輯核查及異常數據和缺失數據的處理等）、數據轉化（數據標準、通用數據模型、歸一化、自然語言處理、醫學編碼、衍生變量計算等）、數據傳輸和存儲、數據質量控制等環節。
（二）數據質量評估
既往臨床數據的質量評估一般分為兩個步驟。首先初步評價源數據是否滿足基本分析要求，主要評估數據的使用是否符合倫理審查法規要求和數據安全與隱私保護要求、數據是否可及、關鍵變量（如結局變量、暴露/干預變量、人口學變量和重要的協變量等）的完整性，以及能否保證經治理后有足夠的樣本量。其次評估經治理數據的適用性，主要從相關性和可靠性兩方面進行評價。相關性重點關注關鍵變量的覆蓋度、暴露/干預和臨床結局定義的準確性、目標人群的代表性和多源異構數據的融合性；可靠性主要包括數據的完整性、準確性、透明性、質量控制和質量保證等幾個方面。
數據治理和質量評估的詳細要求可參閱《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》等，有關數據遞交標準可參閱《藥物臨床試驗數據遞交指導原則（試行）》等。
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